COVID-19的特点及其对心血管系统的影响

2020年4月15日，心血管顶级杂志Circulation在线发表了武汉大学李红良教授与加拿大渥太华大学心脏中心的PeterP. Liu教授合作的题为“The Science underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System”的深度综述文章。该文章围绕COVID-19对心血管系统的影响，从临床和基础的角度对COVID-19进行了系统地梳理和阐述。

当前，随着新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情在全世界范围内的持续肆虐，COVID-19在全球210个国家的累计确诊人数已突破240万大关，死亡人数超16万例，已成为国际关注的突发公共卫生事件。

虽然COVID-19的临床表现以呼吸系统症状为主，大量临床证据表明COVID-19也能够累及心血管系统。其次，合并心血管疾病的COVID-19患者，病情往往更加严重，死亡风险通常更高。因此，阐明COVID-19和心血管系统的关系，对于相关病人的救治以及该疾病的深入理解至关重要。

从流行病学看COVID-19
与心血管系统的相关性

现有的流行病学资料表明，COVID-19患者中合并心血管疾病的比例较高，而该类患者的死亡率也显著上升。据报道，合并心血管疾病的COVID-19患者死亡率为10.5%，合并高血压患者的死亡率为6.0%，远远高于没有合并症的患者（0.9%）。同时COVID-19的感染也可以促进心力衰竭、心肌炎、心包炎、血管炎、心律失常等心血管并发症的发生。实验室检查发现，8-28% COVID-19患者出现肌钙蛋白的上升，提示合并心肌损伤。而伴有肌钙蛋白或脑钠肽（BNP）升高，以及存在潜在的心血管疾病或心血管危险因素的感染者，其重症率和死亡率均显著增加。

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）
和COVID-19的特点

和SARS-CoV一样，SARS-CoV-2通过其刺突蛋白（Spike）结构与细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）结合，从而侵入细胞。而SARS-CoV-2的亲和力是SARS病毒的10到20倍。另外，研究者发现，在SARS-CoV-2 Spike蛋白的S1/S2亚基边界处具有furin蛋白酶切割位点，该位点能够增强病毒入侵宿主细胞的能力。SARS-CoV-2属于RNA病毒，具有高度变异性，能够在流行的过程中持续突变。另外，SARS-CoV-2在无症状感染者中也能够复制传播。基于以上特点，COVID-19具有高度传染性。流行病学数据提示，患有心血管疾病的人群可能更易感染SARS-CoV-2。而COVID-19患者合并的心肌损伤是由SARS-CoV-2直接感染心肌细胞所致，或是由机体炎症反应引发的二次效应，有待进一步的研究确认。

SARS-CoV-2通过
ACE2和TMPRSS2感染细胞

细胞表面受体ACE2和丝氨酸蛋白酶TMPRSS2是SARS-CoV-2入侵宿主细胞的关键蛋白。SARS-CoV-2通过其Spike蛋白与ACE2受体结合，TMPRSS2进一步激活Spike蛋白，促进病毒进入宿主细胞。ACE2和TMPRSS2共同表达于肺脏，心脏，胃肠道，肝脏，肾脏，神经元以及免疫细胞，理论上讲，以上均是SARS-CoV-2攻击的靶标。ACE2和TMPRSS2表达的组织分布特征有助于解释COVID-19患者的临床症状和实验室检查结果。研究表明，在糖尿病，高血压以及心衰患者中ACE2的表达量和活性显著增高。另外，ACE2的表达水平具有明显的性别差异，ACE2位于X染色体，理论上讲男性的ACE2数量是女性的一半，但实际上男性受感染的风险并未比女性低，男性患者的死亡率反而高于女性。在心衰患者中，男性外周循环的ACE2明显高于女性，但ACE2的外周水平并不能直接反映组织的表达。ACE2的组织分布，性别差异，表达水平和SARS-CoV-2感染以及COVID-19的临床表现之间的关系有待进一步的研究阐明。

病毒和受体的相互作用
以及潜在影响

SARS-CoV-2与ACE2结合并内化，以胞吞作用的方式进入细胞，通过膜融合，病毒的RNA被释放到细胞质中，从而引发感染。被侵犯和破坏的细胞释放潜在的危险信号，激活宿主的免疫反应，进一步诱发组织损伤。心肌细胞是SARS-CoV-2的潜在攻击靶标，患者的心肌损伤标志物持续升高的同时通常伴有炎症反应的增加，严重影响患者的预后，因此应尽早干预，防止心脏的进一步损伤。

ACE2作为SARS-CoV-2感染细胞的受体，同时也是肾素-血管紧张素系统（RAS）的重要调控因子。ACE2能够将AngII水解成Ang 1-7，后者作用于Mas受体，发挥拮抗Ang II/AT1R的效应，如降低血压，舒张血管，抑制炎症和氧化应激等。SARS-CoV-2的感染引起ACE2的降低，使RAS系统的平衡向AngII/AT1R偏移，促进组织损伤。尽管目前并没有确切的证据评估，RAS系统抑制剂，如ACEIs/ARBs类药物对COVID-19患者的利弊，多数医疗组织推荐具有ACEIs/ARBs用药指征的患者继续使用该类药物。事实上，本团队的大样本临床研究证实，对于有用药指征的COVID-19患者（如高血压），ACEIs/ARBs的使用益处大于风险。

SARS-CoV-2感染和免疫系统

目前关于SARS-CoV-2感染所引起的免疫反应的分析相对比较局限。研究发现，80%的危重症患者出现淋巴细胞减少，淋巴细胞的比例可作为病情严重程度的评价指标。在对COVID-19死亡患者的分析中，最显著的发现是外周CD4+和CD8+T淋巴细胞，以及肺组织中的单核细胞和巨噬细胞均明显降低。除了低淋巴细胞血症，COVID-19患者，尤其是预后较差的患者，往往伴有IL-1β，IL-6水平的升高，引起细胞因子风暴和炎症反应的失控。面对伴有免疫调控紊乱的患者，如实验室检查提示低淋巴细胞血症，炎症标志物（CRP，IL-1β，IL-6等）升高，或其它器官损伤（c-TNT，BNP等）标志物上升，应紧密监测患者体征，纠正免疫平衡紊乱，尽早进行抗炎干预。